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丙型肝炎因素分析
作者: 时间: 2009-03-11 22:28 来源: 点击:
PEG IFN+RBV诊断治疗慢性丙型肝炎:SVR约等于临床治愈 在2008 年欧洲肝脏 试验 学会(EASL)年会上,Manns等 报告 了聚乙二醇干扰素-2b(PEG IFN-2b,佩乐能)联合利巴韦林(RBV)诊断治疗慢性丙型肝炎的5年随访后来:在病人达到持续病毒学应答(SVR)后5年,仍有99%的概率血清HCV
 PEG IFN+RBV诊断治疗慢性丙型肝炎:SVR约等于临床治愈       (聊城健康)

  在2008 年欧洲肝脏试验学会(EASL)年会上,Manns等报告了聚乙二醇干扰素α-2b(PEG IFNα-2b,佩乐能)联合利巴韦林(RBV)诊断治疗慢性丙型肝炎的5年随访结果:在患者达到持续病毒学应答(SVR)后5年,仍有99%的概率血清HCV RNA保持阴性。Marcellin等报告了IFNα-2b或PEG IFNα-2b诊断治疗后达到SVR者的长期随访(中位随访时期3.5年,最长17年)结果:在不同时期点采集血清、外周血单核细胞(PBMC)及肝组织标本,结果发现所有1000多个标本HCV RNA均呈阴性。该结果表明,达到SVR意味着体内病毒完全清除,SVR约等于临床治愈。

  病毒学复发的定义与临床意义       (聊城健康)

  尽管PEG IFN联合RBV使总SVR率从普通IFN联合RBV的41%提高到54%~56%,基因1型丙型肝炎的SVR率从33%提高到48%,但仍有相当比例的基因1型丙型肝炎患者停药后出现病毒学复发。病毒学复发的定义是PEG IFNα联合RBV诊断治疗结束时HCV RNA阴性,但在24周随访期间血清HCV RNA重新转阳。试验表明,病毒学复发主要发生在停药后随访期间的1~3个月内,达到SVR以后的远期复发可能性<1%。

  疾病复发给患者带来巨大负面影响。欧洲一项针对丙型肝炎患者在干扰素诊断治疗前后比较的调查结果表明,患者获知复发时会感到强烈失望、沮丧和无助。复发使患者各项生活质量指标评分显著下降,生活质量显著下降。

  PEG IFNα-2b联合RBV诊断治疗复发率低       (聊城健康)

  Poordad等对两种PEG IFN联合RBV诊断治疗基因1型丙型肝炎进行头对头比较的荟萃分析。结果表明,PEG IFNα-2a与PEG IFNα-2b联合RBV的SVR率分别为36%和49% (P=0.017),复发率分别为31%和14%,有显著差异。

  IDEAL试验是全球第一项大样本(n=3070)、前瞻性、随机对照、头对头比较两种丙型肝炎诊断治疗方案的多中心临床试验。所有入选者均为初治的基因1型丙型肝炎患者。试验共分3组,每组患者均超过1000例,各组患者的基线特征相似,无显著差异。

  IDEAL试验的主要目的是比较按体重给药的PEG IFNα-2b[1.5 μg/(kg.w)]与固定剂量给药的PEG IFNα-2a 180 μg/w联合RBV的疗效差异,也比较了PEG IFNα-2b 1.5 μg/(kg·w)与1.0 μg/(kg·w)两个不同剂量联合RBV的差异。试验结果显示,3种方案的SVR率相似,分别为40%、38%和41%,无显著差异。PEG IFNα-2b 1.5 μg/(kg.w)组与PEG IFNα-2a 180 μg/w组的复发率分别为24%和32%,相差8%,(95% CI:-13.2~-2.8),具有显著差异(图1)。

  详细的RBV剂量分析表明,PEG IFNα-2a组的高复发率并非由于RBV剂量偏小所致。PEG IFNα-2a组联合的实际RBV剂量明显大于PEG IFNα-2b组(P<0.001)。对复发者实际使用RBV剂量的分析表明,PEG IFN α-2a组复发者的中位RBV剂量明显大于PEG IFNα-2b 1.5μg/(kg·w)组,分别为12.1 mg/(kg·d )和13 mg/(kg·d )(P<0.001)。为了避免RBV剂量分析时出现偏差,分析RBV剂量时按照用药时期和体重进行了校正,以mg/(kg.d)作为剂量单位。

  IDEAL试验第一次通过科学设计比较了两种PEG IFN联合RBV方案的相同和相异之处,为保证试验数据分析的可靠性和公正性,还专门成立了独立的数据分析和发表委员会,成员包括两位共同主要试验者以及两位与IDEAL试验无关的独立肝病学家。同时,独立的第三方哈佛大学统计学家负责IDEAL试验数据的统计分析和处理。

  病毒学复发的多因素回归分析       (聊城健康)

  IDEAL试验表明,尽管PEG IFNα-2a组实际联合了更大剂量的RBV,但其复发率仍显著高于PEG IFNα-2b组,因此PEG IFNα-2a组复发率较高与RBV剂量无关。为进一步分析复发因素,试验者建立了复发危险因素的多因素对数回归模型,以确定哪些因素是病毒学复发的独立危险因素。

  根据多因素回归模型,高基线病毒载量、年龄>40岁及F3/F4纤维化都是病毒学复发的高危因素。空腹血糖>5.6 mmol/L、脂肪肝也是独立的复发高危因素。基线丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常者的复发危险高于高基线ALT者。另一个重要发现是:与PEG IFNα-2b相比, PEG IFNα-2a具有较高的病毒学复发危险度(P<0.001)。有意义的是,RBV剂量并非复发的危险因素。病毒学复发与RBV剂量无关,而与PEG IFN亚型有关。

  分布容积对病毒学复发的影响       (聊城健康)

  分布容积(VD)是假定药物在体内均匀分布的体液容积,反映了药物在组织器官内分布的广泛程度。VD决定药物向血管外组织扩散能力的大小和在组织内分布的广泛程度。药物的VD与分子量大小有关。小分子药物的弥散能力强,易向组织器官的细胞外液扩散,大分子药物弥散能力差,主要限制在血管内,不易向组织器官内扩散。

  12 KD-PEG IFNα-2b与40 KD-PEG IFNα-2a 的分子量相差28 KD,VD分别为69 L和6~14 L。12 KD-PEG IFNα-2b 的VD大,易向血管外组织扩散,而40 KD-PEG IFNα-2a的VD小,因此被限制在血管内[Dig Liver Dis 2004,36 (Suppl 3): S334]。

  大量的试验证明,HCV在体内分布广泛,如PBMC、淋巴结、肾上腺等(图2)。肝外HCV 池与HCV持续感染和病毒学复发有关。因此,在诊断治疗慢性丙型肝炎时,只清除血液中的HCV是不够的。12 KD-PEG IFNα-2b的VD大,不仅可清除血液中的病毒,还可清除肝外组织广泛分布的病毒,这可能是其复发率低的原因之一。40 KD-PEG IFNα-2a的VD小,主要限制在血管和大器官内,不能有效地向组织内扩散,尽管血液中病毒清除率高,但停药后肝外HCV池的病毒可重新感染肝细胞,可能是病毒学复发率高的原因之一。

  使复发率最小化、应答率最大化的诊断治疗策略       (聊城健康)

  复发危险因素可分为可控和不可控两种。前者包括病毒基因型、基线病毒载量等病毒因素和性别、年龄、肝纤维化程度、基线ALT等宿主因素;后者包括患者依从性、体重、脂肪肝等。使复发率最小化的策略应为消除或减少可控复发因素,如通过患者教育提高依从性以及坚持888原则。脂肪肝和胰岛素抵抗对复发的影响越来越受重视,肥胖患者应减轻体重,减轻脂肪肝;糖耐量异常患者应纠正胰岛素抵抗。以下策略将有助于基因1型丙型肝炎患者达到复发率最小化、应答率最大化的目标。

  1.早发现,早诊断治疗。根据IDEAL试验复发危险因素的分析模型,年龄>40岁及肝纤维化程度高都是复发的高危因素。因此,应加强人群筛查,早发现、早诊断,在年龄<40岁、肝纤维化程度较轻时尽早诊断治疗。

  2.早预测,早抉择。根据IDEAL试验结果,选择PEG IFNα-2b+RBV诊断治疗时,如果第4、12周HCV RNA转阴,则患者分别有92%和81%的概率继续诊断治疗至48周后达到SVR,意向性人群(ITT)分析的复发率显著低于PEG IFNα-2a+RBV。如果患者第24周HCV RNA仍阳性,则建议停药。同时应避免停药后复发给患者带来的强烈失望感和生活质量的下降。

  3.坚持888原则。IDEAL试验再次证明坚持888原则的重要性。PEG IFNα-2b 1.5 μg/(kg.w)+RBV和PEG IFNα-2a 180 μg/w+RBV组中坚持888原则患者的SVR率分别为70%和61%,明显高于未坚持888原则患者的SVR率。

  4.延长缓慢应答者疗程至72周。Pearlman等报告,PEG IFNα-2b+RBV诊断治疗基因1型丙型肝炎,对于第12周HCV RNA仍阳性的缓慢应答者,延长疗程至72周,复发率将从59%降到20%(P=0.04),SVR率从18%提高到38% (P=0.03) [Hepatology 2007,46(6):1688]。

  5.纠正代谢紊乱。超重患者应减肥,改善胰岛素抵抗并预防糖尿病。

丙型肝炎诊断治疗的复发危险因素分析

图1 PEG IFNα-2b联合RBV组复发率显著低于PEG IFNα-2a联合RBV组

丙型肝炎诊断治疗的复发危险因素分析

图2 HCV广泛分布于浑身

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